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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
二十大代表风采｜孙金龙：从“优秀射手”到“钢钉连长”的“转型升级”******
中新网北京10月14日电 题：孙金龙：从“优秀射手”到“钢钉连长”的“转型升级”
记者 李纯
2020年7月，刚刚动过手术的孙金龙，左肩植入了1颗钢钉。出院仅5天，这位现任第71集团军“济南第一团”“济南英雄连”连长便带领连队官兵赶赴抗洪任务区，日夜坚守在大堤一线，圆满完成抗洪抢险任务。“钢钉”连长的名号由此得来。
称孙金龙为“钢钉”连长，可不仅是因为他肩膀里的钢钉。他也如同一颗钢钉，瞄准实战、苦练精兵，牢牢扎在本职岗位上，以实际行动践行军人的忠诚誓言。从百发百中的“优秀射手”到制胜未来的一线带兵人，孙金龙的“转型升级”正是中国强军路上的一道缩影。
苦练：锻造特种枪王
2008年，由于体能成绩优异，还是上等兵的孙金龙进入旅备战原军区90后“铁人三项”比武集训队。6个月集训，他穿破了3套迷彩服，磨坏了4双作战靴，身上留下十几道伤疤，最终以第二名的成绩代表旅队参加集团军选拔。从那时起，“拼搏”成了孙金龙的“职业习惯”。
2011年，原军区在朱日和组织特种兵比武。“第一次来到朱日和，我最直观的感受就是风大，”孙金龙回忆说，“每次射击后，风夹着沙尘和硝烟吹进眼睛里，让人眼泪直流，睁不开眼。而特种射击又有着极严苛的时间限制，如果在规定时间内无法完成射击，注定会被淘汰。”
为了克服环境带来的影响，顶着强风、迎着烈日练习瞄准就成了他每天的“必修课”。即便眼睛涨得通红，酸得眼泪直流，他也要继续坚持。“我清楚，如果我连这点苦都吃不了，我就没有资格站在决赛的赛场上。”
一个多月的时间，孙金龙用光了20多瓶眼药水，眼睛的耐受性得到了极大提升。决赛时，他已经练就强风沙条件下紧盯目标3分钟不眨眼的本领，最终以19枪187环的成绩一举夺得特种射击课目第一名，并且连续三年蝉联该课目冠军，年年被原军区表彰为“优秀射手”。
2016年，已是排长的孙金龙远赴澳大利亚参加国际轻武器射击技能大赛，与来自18个国家的21支代表队展开角逐。然而在赛前备战阶段，进行越障射击训练时，孙金龙在翻越高板墙后扭伤了右脚踝。为了不影响训练，他去医务室要了绷带，狠狠勒住肿胀的脚踝，硬生生塞进作战靴，并且改用左脚作为支撑进行跪姿射击，甚至每天吃饭时都要保持跪姿练习。
比赛正式开始后，孙金龙以最短时间穿越100米障碍，精确命中200米外的不同目标。那次比赛，他带领团队斩获个人冠军积分赛、步枪团体越障射击赛、步枪移动目标团体积分赛等3个项目的金牌，以及4枚银牌和1枚荣誉奖章，让国际赛场上升起了五星红旗。
孙金龙(居中)组织党员进行调查研究，广泛收集基层官兵的意见建议。 黄振宇 摄转型：学会领兵打仗
2019年，担任“济南英雄连”连长后，孙金龙开启了一段新的冲锋。体能素质和轻武器射击一直都是这支连队的强项，出身于侦察专业的孙金龙也是这些课目的“行家里手”。“可是真正走上岗位，我才发现困难远比想象中的大。”
彼时，孙金龙履新才一个多月，连队在旅组织的连战术考核中成绩垫底，不仅他这位连长的指挥决策、战术运用被判定不合格，连队各级指挥员的协同配合意识也存在较大差距。“本次演练失利的主要原因在我，作为连长进入情况慢、指挥调控不力，请各位对我和连队的训练提出宝贵建议。”复盘总结会上，孙金龙首先做出反省，官兵们也纷纷打开了话匣子。
“每天除了练长跑，就是练力量，这样怎么能把战术练好？”“体能、射击固然要练，但不能挤占战术训练、专业协同训练的时间。”“现在我们是装步连了，如果只守着传统优势，肯定要被时代淘汰。”
官兵们的一番“吐槽”让孙金龙意识到，以往在体能、射击的比武场上，自己只顾一个人冲、一个人拼。但现在作为一名连长，能不能带领全连官兵打赢战争，才是他最需要研究的问题。
第二天，孙金龙召集连队干部骨干议战议训。从连长到战士、从指挥技能到专业技能，他们逐条逐项梳理能力短板，拉单列表制订补差训练计划。孙金龙立下“军令状”，60天内将所有课目练到良好以上。
从此，“白加黑”成为这位新晋连长的工作常态。白天，他铆在训练场上练打法；晚上，他“闷”在会议室里研战法；学习研究战时可能配属连队的作战力量和武器装备，对协同指挥、加入时机、作战效能等事项做到心中有数、灵活运用。不到2个月的时间，孙金龙已经可以熟练进行连队战术指挥作业。
转型发展带来了战斗力的提升。今年7月初，旅组织装甲步兵连贯射击考核，孙金龙担任炮长首发命中靶标，全连官兵也稳定发挥，最终取得全旅建制连第一名的成绩。
演训期间，孙金龙(左)指挥班组向“敌”一线阵地发起进攻。 黄振宇 摄研战：登上战斗力“塔尖”
班长马苗苗是连队的“战术王子”，一次他在新兵面前亮起了“绝活”：快速蛇形跃进中一个反身卧倒，在地上滑出5米多，紧接着据枪瞄准。漂亮的战术动作引得新兵一阵叫好，旁观的孙金龙却皱起了眉头。
“从观赏性讲挑不出毛病，”孙金龙说，“可是反身卧倒的战术目的是要打击后方敌人，滑行时间过长影响出枪速度，可能就一秒钟，敌人把你干掉了。”
以后的战术训练中，连队官兵不再比谁的动作更潇洒，而是比谁出枪更快、战术动作更符合实战。立起胜战标尺，“准星”瞄向战场，摔打锤炼出来的才能是真正的打赢本领。
自担任连长那天起，孙金龙就决心让连队登上战斗力的“塔尖”。在他看来，树立信息化条件下的战斗力标准，不能身子进入信息化，头脑却仍停留在机械化。当得知旅里的兵棋系统可对战争全程进行仿真、模拟和推演时，孙金龙眼前一亮：“这种人机结合的战术推演，恰好是解决我们问题的金钥匙。”
在掌握了兵棋系统的作战计算、裁评规则等基本原理后，孙金龙立即在连队推广运用兵棋系统，建立起包括多种复杂对抗条件、多种不同作战对象等在内的想定作业数据库，可对战场上人员伤亡、装备损耗、火力打击效果影响、不同规模和兵种间战争伤亡消耗数据进行裁决，为战术战法评估和研究提供了准确的数据支持。
今年野外驻训期间，面对装备升级换代，孙金龙抓住契机创新战法训法，每天将官兵拉至陌生地域，磨砺专业技能、锤炼战术协同。全连官兵同心协力，白天上装练操作，晚上加班学理论。
渐渐地，连队官兵身上的“战味”更浓了，“茧最厚、疤最多、脸最黑、衣服最破”成了他们特有的“荣誉符号”。在孙金龙的带领下，连队连续3年培养出3名集团军优秀教练员，25人在各级比武竞赛中摘金夺银，5人在职业技能鉴定中取得高级资格，11人考取乘员专业一级，全连定级考评率达到100%。
谈起当选党的二十大代表，这位“钢钉连长”说：“在强军兴军的伟大征程中，我愿做一颗永不生锈的‘钢钉’，守住初心、铆在战位，和连队官兵一起争取新荣誉，创造新荣光。”(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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